上海市科学技术奖

项目获2024年度上海市自然科学奖一等奖。项目聚焦亨廷顿病（HD）的致病机制与靶向干预策略，围绕其核心致病蛋白突变HTT（mHTT）展开研究，揭示了致病源头机制为mHTT的polyQ区域构象异质性，其中高毒性构象无法被自噬清除，并通过激活正反馈通路抑制自身降解，导致蛋白加速积累，加速疾病进展；利用遗传学筛选发现了一系列调控mHTT水平并影响HD相关表型的基因，为靶向上游基因干预疾病提供了潜在新药靶；首创“自噬绑定化合物（ATTEC）”策略，通过“小分子胶水”诱导mHTT与自噬关键蛋白LC3结合并选择性降解，成功逆转HD模型表型。相关研究为干预HD提供了新的潜在药靶，为HD等神经退行性疾病的治疗开辟了新方向。